Un nuevo estudio ha descubierto que un compuesto creado por la descomposición de un fármaco contra el cáncer en el cuerpo tiene propiedades terapéuticas. Cuando se combinó con el fármaco original, el subproducto produjo un efecto sinérgico para inhibir las células del cáncer de próstata; cuando se usa solo, reduce la acumulación de una proteína tóxica en el cerebro asociada con la enfermedad de Parkinson.
Una vez consumidos los medicamentos, se absorben y distribuyen por todo el cuerpo. Cuando han producido su efecto terapéutico, varios órganos los descomponen (metabolizan) en subproductos llamados metabolitos, compuestos que se eliminan más fácilmente del cuerpo.
Los posibles efectos terapéuticos de los metabolitos de los fármacos a menudo se pasan por alto, aunque están presentes en altas concentraciones en el plasma y pueden ser farmacológicamente activos. Sin embargo, un nuevo estudio realizado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) de España ha descubierto que un metabolito producido por la descomposición de un fármaco contra el cáncer puede tener valor como agente terapéutico por derecho propio.
Rucaparib, un fármaco utilizado para tratar los cánceres recurrentes de ovario, mama y, más recientemente, de próstata, se descompone en su principal metabolito, M324, que puede detectarse en varias especies, incluidos ratones y humanos. M324 puede alcanzar concentraciones plasmáticas más altas en animales que el fármaco original y puede ingresar a las células tumorales; en humanos, la concentración plasmática del metabolito es alrededor del 40% de la concentración de rucaparib.
Utilizando cuatro enfoques computacionales diferentes, los investigadores caracterizaron exhaustivamente el perfil de M324, lo que les permitió predecir los posibles «objetivos» de rucaparib y su metabolito. Identificaron objetivos que compartían ambos y aquellos que eran exclusivos de cualquiera de ellos.
Pasando a experimentos con líneas celulares de laboratorio para validar sus hallazgos computacionales, los investigadores probaron si M324 tenía propiedades anticancerígenas. Examinaron rucaparib y una versión sintetizada de M324 en un panel de 20 líneas celulares de cáncer humano que incluían cánceres de próstata, mama, ovario y páncreas. En nueve líneas celulares, la combinación del fármaco original y su metabolito aumentó la inhibición de las células cancerosas más que el uso de cualquiera de los compuestos por separado. La mayor diferencia se observó en la línea celular de cáncer de próstata, con una diferencia en la inhibición superior al 30%.
Habiendo observado sinergia pero no actividad independiente en modelos de líneas celulares de cáncer de próstata, los investigadores se preguntaron si el metabolito podría, por sí solo, tener actividad en otro contexto celular. Al diferenciar las neuronas dopaminérgicas de la enfermedad de Parkinson de las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) obtenidas de un paciente con la afección, trataron las neuronas con M324. Descubrieron que el metabolito reducía eficazmente la acumulación de ⍺-sinucleína, una proteína que, cuando se plega mal en agregados, provoca neuroinflamación, neurodegeneración y muerte celular. Se ha relacionado genética y neuropatológicamente con la enfermedad de Parkinson.
Los investigadores dicen que sus hallazgos podrían tener un impacto clínico significativo. En primer lugar, el efecto sinérgico observado con rucaparib y M324 podría afectar los ensayos clínicos para estadios avanzados de cáncer de próstata, ya que la combinación de ambos podría ser ventajosa en comparación con otros medicamentos contra el cáncer utilizados en este entorno. También podría tener implicaciones para la seguridad y eficacia del fármaco y justifica más investigaciones. En cuanto al Parkinson, el estudio demostró que el metabolito es farmacológicamente activo y tiene potencial para ser reutilizado, lo que representa una nueva forma de tratar la enfermedad.
«En general, demostramos que los metabolitos de los medicamentos pueden tener una polifarmacología diferente a la de sus medicamentos originales, destacando la importancia de hacer que los metabolitos de los medicamentos estén disponibles comercialmente, incorporarlos en estudios preclínicos y caracterizarlos más a fondo durante el descubrimiento y desarrollo de medicamentos para comprender de manera integral el efecto de medicamentos en la clínica y adaptar mejor los medicamentos a los pacientes en medicina de precisión”, dijeron los investigadores.
El estudio fue publicado en la revista Biología química celular.
Fuente: CSIC
