Los investigadores han utilizado células CAR T reprogramadas, generalmente utilizadas como tratamiento contra el cáncer, para atacar las células senescentes que contribuyen al envejecimiento y las enfermedades posteriores. Después de un tratamiento, los ratones viejos mostraron un metabolismo y una tolerancia al ejercicio mejorados, mientras que los jóvenes envejecieron más lentamente y estuvieron protegidos de enfermedades relacionadas con la edad, como la obesidad y la diabetes, de por vida.
Las células T cumplen funciones cruciales en el sistema inmunológico del cuerpo. Pueden actuar como células «asesinas», atacando a las células infectadas con un virus u otro patógeno, o como células «colaboradoras», apoyando a las células B en la producción de anticuerpos. También se pueden diseñar para combatir el cáncer. En la terapia con células T con CAR, las propias células T del paciente se modifican en el laboratorio para producir proteínas de superficie llamadas receptores de antígenos quiméricos (CAR) que reconocen y se unen a antígenos específicos en la superficie de las células cancerosas, que luego destruyen.
En un nuevo estudio, investigadores del Laboratorio Cold Spring Harbor (CSHL), Nueva York, descubrieron que estas células CAR T pueden reprogramarse para atacar las células senescentes, que se cree que están involucradas en el envejecimiento y muchas de las enfermedades que se encuentran en la vejez.
En pocas palabras, las células senescentes son células que han dejado de multiplicarse pero no han muerto. Permanecen en el cuerpo y continúan liberando sustancias químicas que pueden provocar inflamación. A medida que las personas envejecen y sus sistemas inmunológicos se vuelven menos eficaces para eliminar las células senescentes, estas se acumulan, generando una inflamación crónica (a veces denominada «inflamatoria») que puede provocar enfermedades relacionadas con la edad.
Conscientes de que las células senescentes portan el receptor activador del plasminógeno uroquinasa (uPAR), la proteína de la superficie celular, los investigadores examinaron primero la asociación entre la proteína y los tejidos envejecidos. La secuenciación de ARN en ratones jóvenes y viejos reveló que la expresión de Plaur, el gen que codifica uPAR, estaba regulado positivamente en varios órganos en animales de 20 meses de edad en comparación con los de tres meses. (Por cierto, un ratón de tres a seis meses equivale a un humano de 20 a 30 años; un ratón de entre 18 y 24 meses equivale a un humano de 56 a 69 años.)
El análisis inmunohistoquímico confirmó un aumento asociado con la edad de la proteína uPAR en el hígado, el tejido adiposo, el músculo esquelético y el páncreas. Al examinar conjuntos de datos de tejido pancreático humano recolectados de individuos jóvenes (de cero a seis años) y de edad avanzada (de 50 a 70 años), los investigadores encontraron que uPAR se expresaba en células senescentes que se acumulan con la edad. En conjunto, estos resultados indicaron que los niveles de células senescentes positivas para uPAR aumentaron con la edad y que la mayoría de las células senescentes encontradas en tejidos envejecidos expresaban uPAR.
A continuación, los investigadores crearon células CAR T dirigidas a uPAR, que probaron en ratones de edad natural (de 18 a 20 meses). Después de la inyección de una dosis única, los ratones tratados con células T con CAR estaban más sanos que los animales de control. Habían mejorado el metabolismo, incluyendo una disminución significativa de los niveles de glucosa en sangre en ayunas y una mejor sensibilidad a la insulina, y una mejor capacidad de ejercicio. Las células uPAR CAR T también redujeron la cantidad de células uPAR positivas en los tejidos, con la consiguiente disminución de las citocinas proinflamatorias. El tratamiento fue bien tolerado por los ratones y no fue tóxico.
Cuando a ratones de tres meses de edad se les administró una dosis de células CAR T dirigidas a uPAR, los investigadores notaron que las células CAR T permanecían durante la vida natural del animal a pesar de la menor cantidad de células uPAR positivas en los ratones jóvenes. Las células CAR T fueron detectables en el bazo y el hígado de los ratones tratados 12 meses después de la infusión única inicial. El tratamiento también pareció prevenir el deterioro metabólico a medida que los ratones envejecían.
Después de alimentar a ratones jóvenes con una dieta rica en grasas, un modelo de obesidad y estrés metabólico, los investigadores les dieron una dosis de células T uPAR CAR. Después del tratamiento, los ratones mostraron un peso corporal significativamente más bajo, mejoraron los niveles de glucosa en sangre en ayunas y la sensibilidad a la insulina, y redujeron el número de células senescentes en el páncreas, el hígado y el tejido adiposo que persistieron durante el período de seguimiento. El tratamiento también actuó de forma profiláctica para prevenir la disfunción metabólica, lo que plantea la posibilidad de que atacar las células senescentes con células T CAR pueda tener un beneficio terapéutico en humanos.
«Si se lo damos a ratones viejos, estos rejuvenecen», dijo Corina Amor Vegas, autora principal y correspondiente del estudio. “Si se lo damos a ratones jóvenes, envejecen más lentamente. Ninguna otra terapia en este momento puede hacer esto”.
Un beneficio obvio del nuevo tratamiento es su longevidad, como lo demuestran los experimentos del investigador utilizando células T uPAR CAR en ratones jóvenes.
«Las células T tienen la capacidad de desarrollar memoria y persistir en el cuerpo durante períodos realmente largos, lo cual es muy diferente de un fármaco químico», dijo Amor Vegas. “Con las células CAR T, tienes el potencial de recibir este tratamiento, y eso es todo. Para patologías crónicas, eso es una gran ventaja. Piense en los pacientes que necesitan tratamiento varias veces al día en lugar de recibir una infusión, y luego estará listo durante varios años”.
Los investigadores ahora están analizando si las células CAR T permiten que los ratones vivan no sólo más sanos sino también más tiempo.
El estudio fue publicado en la revista Envejecimiento de la naturaleza.
Fuente: CSHL