Un avión no permanece en funcionamiento durante más de siete décadas sin poner algo sobre la mesa, y el U-2 no decepcionó. Si bien la USAF lo utiliza para recopilar inteligencia durante operaciones de combate, puede apoyar misiones estratégicas de ISR en tiempos de paz. El U-2 del capitán Francis Gary Powers, piloto de la USAF, fue derribado sobre Sverdlovsk, Unión Soviética, en 1960, lo que intensificó las tensiones entre Estados Unidos y la URSS.
Dos años más tarde, otro U-2 fue derribado sobre Cuba, lo que aumentó las tensiones. Un U-2 capturó las imágenes de la construcción de un sitio de misiles nucleares en Cuba, que desató la crisis de los misiles cubanos de 1962, y más recientemente, un U-2 rastreó un globo espía chino sobre Estados Unidos. A lo largo de todos estos enfrentamientos, el U-2 proporcionó inteligencia excelente y relativamente oportuna a los combatientes, por lo que desempeñó un papel esencial en numerosas operaciones desde su introducción.
El U-2 tiene una pequeña firma de radar y opera a una altitud de 70.000 pies, lo que hace que derribarlo sea un desafío. Aún así, Estados Unidos perdió algo mientras volaba misiones sobre territorio enemigo, pero la USAF continuó usando U-2 mucho después de que surgieran opciones más robustas y tecnológicamente avanzadas. Hoy en día, las misiones ISR emplean varias herramientas de recopilación para crear una imagen completa del espacio de batalla, y el U-2 sigue siendo una parte integral de ese esfuerzo.