Los investigadores han desarrollado un péptido que se dirige a una proteína previamente «no farmacológica» implicada en más del 75% de los cánceres humanos y descubrieron que ralentizó la proliferación de células cancerosas cerebrales en el laboratorio. Es el primer paso hacia el desarrollo de un tratamiento eficaz para una variedad de cánceres.
En las células sanas, la proteína MYC es fundamental para el proceso de transcripción, donde la información genética se convierte de ADN a ARN y, finalmente, a proteínas. Pero, en las células cancerosas, MYC se desregula y se vuelve hiperactiva, lo que facilita el inicio, el mantenimiento y la progresión del cáncer al aumentar las actividades de transcripción.
Debido a que está implicado en más del 75% de todos los casos de cáncer humano, MYC ha sido durante mucho tiempo uno de los objetivos farmacológicos oncológicos más atractivos. El problema es que MYC es una masa informe sin bolsas de unión discernibles y con una vida media de menos de 30 minutos. Así que, a pesar de décadas de investigación, sigue siendo «no farmacológico». Eso fue hasta que investigadores de la Universidad de California Riverside (UC Riverside) descubrieron un compuesto peptídico que se une a MYC, suprimiendo su actividad.
«MYC se parece menos a un alimento para las células cancerosas y más a un esteroide que promueve el rápido crecimiento del cáncer», dijo Min Xue, uno de los autores correspondientes del estudio. “Es básicamente una masa de aleatoriedad. Los procesos de descubrimiento de fármacos convencionales se basan en estructuras bien definidas, y esto no existe para MYC”.
en un 2018 En el estudio, los investigadores descubrieron que alterar la forma y la rigidez de un péptido bicíclico (una clase de polipéptidos con dos bucles en su estructura) mejora su capacidad para interactuar con objetivos proteicos sin estructura como MYC. El beneficio de utilizar péptidos bicíclicos como base para el desarrollo de nuevos fármacos peptídicos es que tienen el potencial de unirse a objetivos farmacológicos desafiantes con afinidad y selectividad submicromolar similar a la de los anticuerpos. En otras palabras, forman una interacción muy fuerte y específica con su objetivo.
«Los péptidos pueden asumir una variedad de formas y posiciones», dijo Xue. “Una vez que los doblas y conectas para formar anillos, no pueden adoptar otras formas posibles, por lo que tienen un bajo nivel de aleatoriedad. Esto ayuda con la encuadernación”.
Los investigadores aprovecharon su trabajo anterior con péptidos bicíclicos y crearon una biblioteca de péptidos de segunda generación con mejores propiedades.
«Mejoramos el rendimiento de unión de este péptido con respecto a versiones anteriores en dos órdenes de magnitud», dijo Xue. «Esto lo acerca a nuestros objetivos de desarrollo de fármacos».
Examinaron los péptidos en su biblioteca e identificaron uno, NT-B2R, que mostró la mayor afinidad de unión con MYC. Para garantizar que NT-B2R pudiera unirse a MYC en entornos biológicos complejos, los investigadores lo probaron en una línea celular de glioblastoma humano con una dependencia conocida de las actividades de MYC. NT-B2R afectó significativamente las propiedades térmicas de MYC, apoyando interacciones directas entre ellos en un entorno de unión más complejo.
Luego, los investigadores probaron el efecto del NT-B2R sobre las células cancerosas. Debido a que el péptido no es permeable a las células, utilizaron liposomas de tamaño nanométrico como vehículos de administración. Los investigadores observaron que una vez que NT-B2R estaba dentro de la célula, se unía a MYC, cambiando sus propiedades físicas e impidiéndole realizar actividades transcripcionales. El tratamiento con NT-B2R no alteró los niveles de expresión y fosforilación de MYC, pero sí provocó una disminución de la actividad metabólica y la proliferación en células de glioblastoma humano. La secuenciación de ARN mostró que el tratamiento reguló negativamente 704 genes y aumentó 1.322, lo que coincide con la función de transcripción maestra de MYC. El análisis de enriquecimiento del conjunto genético (GSEA) confirmó que los conjuntos de genes objetivo de MYC estaban enriquecidos, lo que respalda que MYC era el objetivo principal de NT-B2R.
Las desventajas de utilizar liposomas para la administración de fármacos incluyen altos costos de producción y la posibilidad de fuga de moléculas de fármaco encapsuladas. Por este motivo, los investigadores están desarrollando una alternativa que administrará eficazmente NT-B2R a las células. Las iteraciones futuras del péptido podrían conducir a inhibidores de MYC más potentes.
«MYC representa el caos, básicamente, porque carece de estructura», dijo Xue. “Eso, y su impacto directo en tantos tipos de cáncer, lo convierten en uno de los santos griales del desarrollo de fármacos contra el cáncer. Estamos muy emocionados de que ahora esté a nuestro alcance”.
El estudio fue publicado en el Revista de la Sociedad Química Estadounidense.
