Si alguna vez has atrapado el gripelo más probable es que hayas sido infectado con el Virus de la gripe A (IAV). En comparación con el virus de la gripe B, la infección por el tipo A suele producir síntomas más graves. Pero, si bien muchos de nosotros hemos experimentado fiebre y escalofríos, dolor de cabeza y dolores musculares, fatiga, dolor de garganta y tos de una gripe común y corriente, la infección grave por IAV es una bestia diferente y potencialmente mortal.
La infección grave por IAV desencadena un tipo específico de muerte celular, la necroptosis, en las células infectadas. Si bien es un proceso natural diseñado para limitar la propagación viral mediante la eliminación activa de las células infectadas y la movilización del sistema inmunológico para responder, la necroptosis puede activar una respuesta hiperinflamatoria, causando daño pulmonar colateral que es potencialmente letal. Aparte de controlar sus síntomas, hay pocas opciones terapéuticas disponibles para tratar la gripe grave.
En un nuevo estudio, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts, el Hospital de Investigación Infantil St Jude, la Universidad de Houston y el Centro Oncológico Fox Chase trabajaron juntos para probar un medicamento llamado UH15-38 que previno esta lesión pulmonar relacionada con la gripe en ratones mientras aún permitiendo que el sistema inmunológico combata el virus.
«Nuestro fármaco aumentó significativamente la supervivencia y redujo los síntomas de la infección por el virus de la influenza», dijo Paul Thomas, coautor correspondiente y miembro de la facultad de Interacciones entre el huésped y el microbio de St Jude. «Redujo una inflamación peligrosa e incluso pareció mejorar la respuesta adaptativa contra el virus».
Lograr el «efecto Ricitos de Oro» del fármaco sobre la inflamación requirió que los investigadores emplearan una química inteligente combinada con una comprensión profunda de los mecanismos que sustentan la necroptosis.
La proteína quinasa 3 que interactúa con el receptor (RIPK3) es una parte esencial de la vía de muerte celular necroptótica, pero también controla otra vía de muerte celular: apoptosis. Ambos tipos de muerte celular producen respuestas inmunitarias opuestas. La muerte apoptótica suele provocar respuestas inmunológicamente silenciosas, mientras que la necroptosis libera moléculas que promueven la inflamación. UH15-38 fue diseñado para evitar que RIPK3 desencadene la vía necroptótica y, por lo tanto, una inflamación descontrolada, al mismo tiempo que permite la muerte celular apoptótica, eliminando las células infectadas de una manera menos inflamatoria.
«Si se elimina la necroptosis, aún se restringe la replicación viral sin causar un daño masivo a los pulmones», dijo Alexei Degterev, profesor asociado de biología química, molecular y del desarrollo en la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts y coautor correspondiente del artículo. estudiar. «La necroptosis no parece ser necesaria para restringir la actividad viral, por lo que si podemos bloquearla, podremos proteger al huésped reduciendo la inflamación en los pulmones».
Los investigadores probaron UH15-38 en modelos de ratón y descubrieron que una dosis alta del fármaco protegía contra una dosis de IAV que normalmente sería fatal. Y, en dosis bajas, UH15-38 protegió a los ratones de cantidades similares de influenza que experimentan los humanos. En particular, los ratones estaban protegidos incluso si recibieron el fármaco días después de la infección con IAV.
«Este medicamento puede… hacer algo que nunca antes habíamos visto», dijo Thomas. “Podemos comenzar cinco días después de la infección inicial y demostrar que todavía estamos brindando algún beneficio. Eliminar completamente a RIPK3 no es bueno porque entonces el sistema inmunológico no puede eliminar el virus. Cuando eliminamos solo la necroptosis, a los animales les fue mejor porque todavía tenían apoptosis y aún podían deshacerse de las células infectadas, pero no fue tan inflamatorio”.
UH15-38 mejoró la capacidad de supervivencia al prevenir el daño colateral de la necroptosis a las células epiteliales alveolares tipo 1, un tipo de célula específica en los pulmones que facilita el intercambio de gases. El daño a estas células puede dificultar la entrada de oxígeno a la sangre y la salida de dióxido de carbono, lo que produce síntomas como dificultad para respirar, sibilancias y opresión en el pecho. El fármaco también redujo la cantidad de células inmunitarias relacionadas con la inflamación, como los neutrófilos, en los ratones.
«A menudo, la peor parte de la enfermedad de la influenza ocurre después de que se controla el virus, cuando la inflamación descontrolada destruye las células pulmonares», dijo Thomas. “UH15-38 puede amortiguar la inflamación causada por la influenza mientras deja intactas la eliminación viral y otras funciones de las respuestas inmunes y tisulares. Eso lo convierte en un candidato prometedor para avanzar hacia la clínica”.
El siguiente paso, tolerado con seguridad por los ratones, son más ensayos preclínicos y en humanos de UH15-38. Los investigadores están probando si UH15-38 es eficaz en el tratamiento de otras enfermedades respiratorias mientras trabajan en la segunda generación de inhibidores de RIPK3. La Oficina de Transferencia de Tecnología y Colaboración Industrial de la Universidad de Tufts gestiona la comercialización del UH15-38.
«Si bien lo peor del COVID-19 puede haber quedado atrás, la expectativa creíble es que habrá otra pandemia y necesitamos algo que proteja al huésped independientemente de cómo esté infectado», dijo Degterev. . «Este trabajo destaca la posibilidad de lograr tal objetivo y renueva el interés en cómo la muerte celular da forma a las infecciones».
El estudio fue publicado en la revista Naturaleza.
Fuentes: Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts, Hospital de investigación infantil St Jude a través de Eurek¡Alerta!