Un antibiótico experimental mata una superbacteria mortal y abre una clase completamente nueva de medicamentos

Agrandar / Esta imagen de microscopio electrónico de barrido muestra varios grupos de bacterias gramnegativas aeróbicas, inmóviles. Acinetobacter baumannii bacterias bajo una ampliación de 24.730x. Miembros del género Acinetobacter son bastones inmóviles, de 1 a 1,5 µm de diámetro y de 1,5 a 2,5 µm de longitud, que adquieren forma esférica mientras se encuentran en su fase estacionaria de crecimiento. Esta bacteria es oxidasa negativa y, por lo tanto, no utiliza oxígeno para producir energía. También aparecen en pares bajo aumento. Acinetobacter spp. Están ampliamente distribuidos en la naturaleza y son la flora normal de la piel. Algunos miembros del género son importantes porque son una causa emergente de infecciones pulmonares adquiridas en el hospital, es decir, neumonías, hemopáticas y de heridas. Debido a que el organismo ha desarrollado una importante resistencia a los antimicrobianos, el tratamiento de las infecciones atribuidas a A. baumannii se ha vuelto cada vez más difícil. El único fármaco que funciona con cepas multirresistentes de A.baumannii es la colistina, que es un fármaco muy tóxico.

Un nuevo antibiótico experimental puede eliminar fácilmente una de las bacterias más letales y resistentes a los medicamentos del mundo, al menos en placas de laboratorio y en ratones. Lo hace con un método nunca antes visto, abriendo una clase completamente nueva de medicamentos que podrían generar nuevas terapias que se necesitan con mayor urgencia para combatir las infecciones resistentes a los medicamentos.

Los hallazgos aparecieron esta semana en un par de documentos publicado en Nature, que describe el extenso trabajo de desarrollo de fármacos realizado por investigadores de la Universidad de Harvard y la compañía farmacéutica Roche, con sede en Suiza.

En un comentario adjunto, los químicos Morgan Gugger y Paul Hergenrother de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign discutieron los hallazgos con optimismo y señalaron que han pasado más de 50 años desde que la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó una nueva clase de antibióticos contra el categoría de bacterias a las que se dirige el fármaco: bacterias gramnegativas. Esta categoría, que incluye patógenos intestinales como E. coli, Salmonela, Shigellay las bacterias que causan la clamidia, la peste bubónica, la gonorrea, la tos ferina, el cólera y la fiebre tifoidea, por nombrar algunas, es extraordinariamente difícil de matar porque se define por tener una estructura de membrana compleja que bloquea la mayoría de los medicamentos y es buena para acumular otras estrategias de resistencia a los medicamentos

Hallazgo importante

En este caso, el nuevo fármaco, denominado zosurabalpin, combate la bacteria Gram negativa. resistente a carbapenémicos Acinetobacter baumanniitambién conocido como CANGREJO. Aunque pueda parecer oscuro, es una bacteria oportunista e invasiva que a menudo ataca a pacientes hospitalizados y en estado crítico, causando infecciones mortales en todo el mundo. Es ampliamente resistente a los medicamentos, con Aparición continua de cepas panrresistentes. en todo el mundo; en otras palabras, cepas que son resistentes a todos los antibióticos disponibles actualmente. Las tasas de mortalidad de las infecciones invasivas por CANGREJO oscilan entre el 40 y el 60 por ciento. En 2017, la Organización Mundial de la Salud lo incluyó como un prioridad 1: crítica patógeno, para el cual se necesitan con mayor urgencia nuevos antibióticos.

Es posible que la zosurabalpina acabe siendo ese fármaco que se necesita con urgencia, como escriben Gugger y Hergenrother en su comentario: «Dado que la zosurabalpina ya se está probando en ensayos clínicos, el futuro parece prometedor, con la posibilidad de que finalmente se vislumbre en el horizonte una nueva clase de antibióticos». para infecciones invasivas por CANGREJO.»

Un equipo internacional de investigadores, dirigido por Michael Lobritz y Kenneth Bradley de Roche, identificó por primera vez un precursor de zosurabalpin a través de una pantalla inusual. La mayoría de los antibióticos nuevos son moléculas pequeñas, aquellas que tienen pesos moleculares inferiores a 600 daltons. Pero en este caso, los investigadores buscaron en una colección de 45.000 compuestos más grandes y pesados, llamados péptidos macrocíclicos unidos (MCP), que tienen pesos de alrededor de 800 daltons. Las moléculas se examinaron frente a una colección de cepas Gram negativas, incluida una A. baumannii cepa. Un grupo de compuestos derribó a las bacterias y los investigadores seleccionaron el mejor, con el práctico mango de RO7036668. Luego, la molécula se optimizó y ajustó, incluido el equilibrio de carga, para hacerla más eficaz, soluble y segura. Esto resultó en zosurabalpin.

Droga mortal

En experimentos posteriores, la zosurabalpina demostró ser eficaz para matar una colección de 129 aislados clínicos de CRAB, muchos de los cuales eran aislados difíciles de tratar. El fármaco experimental también fue eficaz para librar a los ratones de infecciones con un virus panresistente. A. baumannii aislar, lo que significa que, independientemente de cómo funcionara el fármaco, podría eludir los mecanismos de resistencia existentes.

A continuación, los investigadores trabajaron para descubrir cómo zosurabalpin estaba acabando con estas bacterias mortales resistentes a la sartén. Lo hicieron utilizando un método estándar de someter a las bacterias a diferentes concentraciones del antibiótico para inducir mutaciones espontáneas. Para las bacterias que desarrollaron tolerancia a la zosurabalpina, los investigadores utilizaron la secuenciación del genoma completo para identificar dónde estaban las mutaciones. Encontraron 43 mutaciones distintas, y la mayoría estaban en genes que codifican la maquinaria de biosíntesis y transporte de LPS.