Los investigadores han desarrollado un nuevo antiinflamatorio no esteroideo a partir del ingrediente activo de una planta medicinal utilizada en todo el sudeste asiático. El nuevo compuesto no suprime el sistema inmunológico innato como lo hacen los corticosteroides utilizados actualmente, lo que abre la puerta a tratamientos alternativos para la COVID-19 y enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn.
Cuando el SARS-CoV-2 apareció por primera vez, la terapia con corticosteroides se inició temprano para tratar la peligrosa afección conocida como «tormenta de citoquinas», la liberación incontrolada de marcadores proinflamatorios que ocurre cuando el sistema inmunológico responde de manera demasiado agresiva a la infección. Sin embargo, un revisión posterior y metanálisis descubrió que administrar corticosteroides a pacientes con COVID-19 leve (aquellos que no necesitaban oxígeno) era más perjudicial que beneficioso. Los esteroides administrados al principio de la enfermedad parecieron debilitar la inmunidad innata de una persona, que se desarrolla cuando el cuerpo encuentra un patógeno por primera vez.
No obstante, los medicamentos antiinflamatorios siguen siendo un tratamiento valioso en casos de infección por COVID-19 de moderados a graves. Así, una nueva investigación dirigida por la Universitat Politècnica de València (UPV) en España se propuso encontrar un compuesto antiinflamatorio que pudiera controlar la tormenta de citocinas conservando al mismo tiempo la capacidad del sistema inmunológico innato para responder a infecciones virales, bacterianas o parasitarias ingenuas. .
Para ello, los investigadores recurrieron a la naturaleza. Seleccionaron andrographolide, el ingrediente activo de la Andrographis paniculata Planta originaria de India, Sri Lanka y otras regiones del sudeste asiático, donde se utiliza mucho como medicina tradicional por sus propiedades antiinflamatorias. Los estudios han demostrado que la andrographolide puede reducir los mediadores proinflamatorios en asmáticos y que, a diferencia de los corticosteroides, no afecta negativamente a los huesos ni a los músculos.
A partir de andrographolide, los investigadores sintetizaron 14-desoxi-12(R,S)-sulfo-andrographolide, o AG5. Desde una perspectiva terapéutica, se pensaba que el derivado sulfónico ofrecía ventajas significativas, incluido el aumento de la actividad antiinflamatoria y la mejora de la farmacocinética, es decir, la forma en que el cuerpo absorbe, distribuye, metaboliza y excreta el fármaco.
La actividad antiinflamatoria de AG5 se probó en larvas de pez cebra infectadas con un virus. Cuando se trataron con AG5, las larvas infectadas mostraron una expresión significativamente menor de la interleucina 6 (IL-6), una citocina producida en el sitio de la inflamación, y una menor cantidad de neutrófilos, glóbulos blancos que son la primera línea de defensa del sistema inmunológico. Los investigadores observaron que AG5 funcionaba reduciendo la actividad de la caspasa-1, lo que conduce al procesamiento y liberación de citocinas proinflamatorias relevantes.
Cuando las células dendríticas, un centro para iniciar y dar forma a la naturaleza de las respuestas inmunes, en parte a través de la secreción de citocinas, fueron estimuladas con lipopolisacárido (LPS), un sustituto de las infecciones bacterianas, AG5 redujo significativamente diferentes citocinas que la dexametasona, un corticosteroide de uso común. hizo. Cuando se utilizó un imitador viral, AG5 solo redujo los niveles de IL-1beta, mientras que la dexametasona disminuyó significativamente todas las citocinas. Estos hallazgos indican que AG5 tiene un modo distinto de inmunomodulación en comparación con la dexametasona y no suprime completamente la respuesta inmune primaria.
En modelos de ratón con lesión pulmonar inducida por lipopolisacáridos (LPS), AG5 minimizó la respuesta inflamatoria, reduciendo los niveles de citocinas proinflamatorias. Se detectaron niveles más bajos de expresión de ARNm de citocinas proinflamatorias en los pulmones de ratones infectados con SARS-CoV-2 tratados con AG5. Además, los ratones tratados con AG5 mostraron una reducción en el porcentaje de área pulmonar con lesiones en comparación con los ratones control.
No se observó que AG5 produjera efectos tóxicos en ningún animal (ratón, rata, conejo) a la dosis máxima tolerada, y no hubo cambios observables en los parámetros hematológicos o bioquímicos. La evaluación patológica post mortem de muestras de tejido de todos los animales no mostró ningún daño.
Los investigadores dicen que más allá de ser un tratamiento para COVID-19, AG5 tiene muchas aplicaciones potenciales, incluido el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la inflamación pulmonar y la enfermedad del hígado graso. En 2024 se espera una solicitud a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para un ensayo clínico que pruebe la seguridad y eficacia de AG5 en pacientes con enfermedad del hígado graso.
El estudio fue publicado en la revista Biomedicina y Farmacoterapia.
Fuente: UPV