Casi 1.500 genes han sido implicados en discapacidades intelectuales; sin embargo, para la mayoría de las personas con tales discapacidades, las causas genéticas siguen siendo desconocidas. Quizás esto se deba en parte a que los genetistas se han centrado en tramos equivocados de ADN cuando realizan búsquedas. Para rectificar esto, Ernest Turro, un bioestadístico especializado en genética, genómica y diagnóstico molecular, utilizó datos de secuenciación del genoma completo del Proyecto 100.000 Genomas para buscar áreas asociadas con discapacidad intelectual.
Su laboratorio encontró una asociación genética que es la más común hasta ahora asociada con una anomalía del desarrollo neurológico. Y el gen que identificaron ni siquiera produce una proteína.
Problemas con el empalmesoma
La mayoría de los genes incluyen instrucciones sobre cómo producir proteínas. Eso es cierto. Y, sin embargo, los genes humanos no están dispuestos linealmente; o más bien, están dispuestos linealmente, pero no de forma contigua. Un gen que contiene las instrucciones sobre qué aminoácidos deben unirse para producir una proteína particular (hemoglobina, insulina, serotonina, albúmina, estrógeno, cualquier proteína que desee) es modular. Contiene parte de la secuencia de aminoácidos, luego tiene un trozo de ADN que es en gran medida irrelevante para esa secuencia, luego un poco más de la secuencia de la proteína, luego otro trozo de ADN aleatorio, de un lado a otro hasta el final de la proteína. Es como si cada uno de estos párrafos en prosa estuviera separado por una cadena de letras no relacionadas (pero no por un párrafo significativo de un artículo diferente).
Para leer este artículo de forma coherente, habría que quitar las letras intercaladas entre sus párrafos. Y eso es exactamente lo que sucede con los genes. Para poder leer el gen de manera coherente, la célula tiene una maquinaria que corta las secuencias intermedias y vincula las instrucciones de producción de proteínas en un todo continuo. (Esto no sucede en el ADN en sí; le sucede a una copia de ARN del gen). La maquinaria de la célula obviamente se llama espliceosoma.
Hay alrededor de cien proteínas que componen el espliceosoma. Pero el gen que se acaba de descubrir que está tan fuertemente asociado con los trastornos del desarrollo neurológico no codifica ninguno de ellos. Más bien, codifica una de las cinco moléculas de ARN que también forman parte del complejo de espliceosoma e interactúan con los ARN que se están empalmando. Se descubrió que las mutaciones en este gen están asociadas con un síndrome con síntomas que incluyen discapacidad intelectual, convulsiones, baja estatura, retraso en el desarrollo neurológico, babeo, retraso motor, hipotonía (tono muscular bajo) y microcefalia (tener una cabeza pequeña).
Datos de soporte
Los investigadores reforzaron su hallazgo examinando otras tres bases de datos; en todos ellos encontraron más personas con el síndrome que presentaban mutaciones en este mismo gen. Las mutaciones ocurren en una región notablemente conservada del genoma, lo que sugiere que es muy importante. La mayoría de las mutaciones eran nuevas en las personas afectadas (es decir, no heredadas de sus padres), pero hubo un caso de una mutación particular en el gen que fue heredada. En base a esto, los investigadores concluyeron que esta variante en particular puede causar un trastorno menos grave que las otras mutaciones.
Muchos estudios que buscan genes asociados con enfermedades se han centrado en buscar catálogos de genes que codifican proteínas. Estos resultados sugieren que podríamos haber pasado por alto mutaciones importantes debido a este enfoque.
Medicina de la Naturaleza, 2024. DOI: 10,1038/s41591-024-03085-5
