Utilizando una técnica culinaria popular, los investigadores han creado una espuma con monóxido de carbono para aumentar la eficacia de los inhibidores de la autofagia, una terapia experimental contra el cáncer que hasta ahora ha producido resultados mixtos en ensayos clínicos. La nueva espuma ofrece un enfoque prometedor para mejorar los tratamientos para diferentes tipos de cáncer.
La autofagia es un proceso de reciclaje natural en el que las células degradan y reciclan componentes intracelulares dañados o disfuncionales para evitar que se acumulen. Varias condiciones, como la privación de nutrientes, el estrés oxidativo y la proliferación de células cancerosas, pueden iniciar la vía de degradación. En las células cancerosas, la autofagia aumenta, lo que sugiere que inhibirla puede ser una forma eficaz de tratar la enfermedad.
Los fármacos que inhiben la autofagia, como los antipalúdicos cloroquina e hidroxicloroquina, se han utilizado como tratamiento combinado experimental contra el cáncer para aumentar la eficacia de las quimioterapias. Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos no han arrojado resultados concluyentes, lo que llevó a los investigadores de la Facultad de Medicina Carver de la Universidad de Iowa a preguntarse por qué.
“Dentro de esos ensayos clínicos, encontraron resultados mixtos; hubo algún beneficio, pero para muchos pacientes no hubo beneficio, lo que realmente empujó a los investigadores a volver a la mesa de dibujo”, dijo James Byrne, autor correspondiente del estudio.
Al buscar una razón por la cual la inhibición de la autofagia solo funcionaba algunas veces, los investigadores hicieron un descubrimiento sorprendente: en dos de los ensayos, los pacientes que fumaban activamente parecían tener mejores resultados que los no fumadores.
“Cuando observamos cómo les fue a los fumadores en esos ensayos, vimos un aumento en la respuesta general en los fumadores que recibieron inhibidores de la autofagia, en comparación con los pacientes (no fumadores), y también vimos una disminución bastante sólida en el tamaño de la lesión objetivo. ”, dijo Byrne.
Estudios anteriores habían descubierto que la autofagia responde a moléculas de señalización biológica llamadas gasotransmisores, una clase de neurotransmisores que incluye el monóxido de carbono (CO), un componente conocido del humo del cigarrillo. Entonces, los investigadores se centraron en desarrollar un medio para liberar CO exógeno.
«Sabemos que los fumadores tienen niveles más altos de monóxido de carbono y, aunque definitivamente no recomendamos fumar, esto sugiere que un nivel elevado de monóxido de carbono podría mejorar la eficacia de los inhibidores de la autofagia», dijo Byrne. «Queremos poder aprovechar ese beneficio y llevarlo a una plataforma terapéutica».
Afortunadamente, Byrne se especializa en la creación de materiales que atrapan gases (GeM), espumas, geles y sólidos hechos de sustancias seguras y comestibles a las que se les pueden infundir diferentes moléculas de gas. Si ha visto uno de los innumerables programas de competencias de cocina disponibles para transmitir, probablemente se haya encontrado con la gastronomía molecular y la creación de sofisticadas espumas culinarias. Los investigadores utilizaron la misma técnica (un sifón batido) aquí para crear una espuma bebible infundida con CO, a la que llamaron CO-GeM.
Primero, en el laboratorio, probaron el efecto sinérgico del CO con inhibidores de la autofagia en células humanas de cáncer de próstata, páncreas y pulmón. Las células expuestas a dosis crecientes de bafilomicina A1 (BAF-A1), cloroquina (CQ) y Lys05 demostraron que la citotoxicidad (capacidad de dañar las células) de los inhibidores aumentaba en presencia de 250 ppm de CO. Es importante destacar que el CO no afectan la viabilidad celular en ausencia del inhibidor de la autofagia en las células cancerosas y en las células intestinales humanas normales.
A continuación, probaron su espuma CO-GeM en modelos de ratón con cáncer de próstata y páncreas, dividiendo a los animales en cuatro grupos de tratamiento: CO-GeM más hidroxicloroquina (HCQ), CO-GeM solo, HCQ solo y ningún tratamiento. A los 21 días, se observó una reducción significativa en el crecimiento tumoral en ratones que recibieron CO-GeM más HCQ. Los pesos de los ratones se mantuvieron estables durante todo el tratamiento y no mostraron signos de daño hepático, lo que sugiere que el tratamiento combinado fue seguro, biocompatible y bien tolerado.
«Los resultados de este estudio respaldan la idea de que los niveles terapéuticos seguros de CO, que podemos administrar utilizando GeM, pueden aumentar la actividad anticancerígena de los inhibidores de la autofagia, abriendo un nuevo enfoque prometedor que podría mejorar las terapias para muchos cánceres diferentes». dijo Byrne.
La trasladabilidad de los hallazgos de los investigadores a las terapias contra el cáncer dependerá de los métodos de administración de CO y de la seguridad de los materiales. Estudios anteriores que utilizaron CO inhalado han concluido que el tratamiento con CO es extremadamente seguro, especialmente en pacientes inmunodeprimidos. Sin embargo, los investigadores dicen que los médicos pueden aceptar más fácilmente el tratamiento con CO si se utilizan sus nuevas espumas en lugar de la inhalación.
Los investigadores planean trabajar en formulaciones de dosificación de CO-GeM para identificar dosis que conduzcan a niveles de carboxihemoglobina (COHb), el método estándar para confirmar el grado de exposición al CO, que caen por debajo del límite de la FDA del 14% antes de probar el uso del Nueva espuma combinada con inhibidores de la autofagia en ensayos clínicos en humanos.
El estudio fue publicado en la revista Ciencia avanzada.