Inspirándose en una criatura de la mitología griega, unos investigadores han creado un fármaco de «dos cabezas» que impide la producción de la proteína tóxica vinculada a la enfermedad de Parkinson antes de destruir la maquinaria de ARN que la produce. El nuevo fármaco puede ser una forma de ralentizar o incluso detener la progresión de la enfermedad.
En la mitología griega, la Quimera era un híbrido que escupe fuego compuesto por diferentes partes de animales, generalmente representada como un león con una cabeza de cabra saliendo de su espalda y una cola que termina en una cabeza de serpiente.
Inspirándose en esta criatura mítica, investigadores del Instituto Scripps de Innovación y Tecnología Biomédica (UF Scripps) de la Universidad Herbert Wertheim de Florida han creado un fármaco de «dos cabezas» que podría tratar eficazmente la enfermedad de Parkinson.
«Para cambiar el curso de esta enfermedad, debemos abordar su causa», afirmó Matthew Disney, autor correspondiente del estudio. «Para muchos pacientes de Parkinson, esa causa aparente es la acumulación de una proteína tóxica llamada alfa-sinucleína, dentro y alrededor de sus neuronas».
Los medicamentos actuales para el Parkinson reemplazan la dopamina que se agota a medida que las neuronas responsables de producir el neurotransmisor se pierden debido a la acumulación de alfa-sinucleína. Si bien los medicamentos mejoran la calidad de vida de las personas con Parkinson, solo controlan los síntomas de la enfermedad; no son una cura.
En lugar de aliviar los síntomas, los investigadores querían que su fármaco apuntara a la proteína tóxica alfa-sinucleína en el corazón de la enfermedad de Parkinson. No es una tarea fácil, ya que la alfa-sinucleína se ha considerado «no farmacológica», un objetivo farmacológico desafiante debido a su forma rebelde y desorganizada y a la falta de estructuras farmacológicas.
«En situaciones como esta, hemos descubierto que apuntar al ARN necesario para producir la proteína tóxica puede ser una estrategia óptima para retardar o incluso detener la progresión de la enfermedad», dijo Disney.
Las proteínas se ensamblan en las células del cuerpo mediante un proceso que implica la lectura y traducción de un gen, el transporte de esa información desde el núcleo de la célula a su citoplasma a través del ARN mensajero (ARNm) y los ribosomas, la maquinaria celular responsable de producir proteínas. Cada ribosoma está formado por dos subunidades que se unen al ARNm y viajan a lo largo de él, leyendo sus «instrucciones» de producción de proteínas.
Los investigadores comenzaron con Synucleozid-2.0, una pequeña molécula similar a un fármaco que se une a una sección de alfa-sinucleína (SNCA) ARNm que le indica al ribosoma que comience a ensamblar la proteína. El fármaco inhibe la traducción de alfa-sinucleína impidiendo que los ribosomas se unan a SNCA ARNm (esa es la cabeza número uno). La pequeña molécula que se une al ARN se convirtió en una quimera dirigida a la ribonucleasa (RiboTAC) que degrada selectivamente las células. SNCA ARNm (cabeza número dos). Por lo tanto, se logra el efecto quimérico de dos cabezas de la droga.
Los estudios de secuenciación de ARN y proteómica demostraron que el fármaco, al que los investigadores han llamado Syn-RiboTAC, reducía los niveles de proteína del ARNm y rescataba la expresión de alrededor del 50% de los genes que se expresaban de forma anormal en las neuronas productoras de dopamina derivadas de pacientes con Parkinson. Células madre pluripotentes inducidas (iPSC).
«En modelos de ratón con Parkinson, vemos que reducir la alfa-sinucleína incluso en un 25% es terapéuticamente beneficioso», dijo Yuquan Tong, autor principal del estudio. “En estudios de neuronas inducidas de pacientes de Parkinson, vemos que la estrategia Syn-RiboTAC reduce la producción de alfa-sinucleína en aproximadamente un 50%. Vimos que agregar RiboTAC produce una ganancia significativa en potencia”.
La selectividad del fármaco, que es importante para evitar efectos secundarios no deseados, y su penetración en la barrera hematoencefálica fueron mejores que las de otros compuestos que estudiaron los investigadores. Planean refinar su fármaco de dos cabezas para mejorar sus propiedades, incluido el desarrollo de un medicamento bioactivo oral.
«La necesidad médica de un tratamiento verdaderamente modificador de la enfermedad es significativa y sabemos que los pacientes están esperando mejores opciones», dijo Disney. «Tenemos la esperanza de estar en el camino hacia mejores días para las personas que viven con Parkinson».
El estudio fue publicado en la revista PNAS.
Fuente: UF Scripps
