Aurich Lawson
En 1972, Janet Rowley se sentó a la mesa del comedor y cortó cromosomas diminutos de fotografías que había tomado en su laboratorio. Uno por uno, recortó las pequeñas figuras que sus hijos llamaban en broma muñecas de papel. Luego las dispuso cuidadosamente en 23 pares iguales y les advirtió a sus hijos que no estornudaran.
La médica y científica acababa de dominar una nueva técnica de tinción de cromosomas durante un año sabático en Oxford, pero fue en el comedor de su casa de Chicago donde hizo el descubrimiento que cambiaría drásticamente el curso de la investigación sobre el cáncer.
Al observar los cromosomas de un paciente con leucemia mieloide aguda (LMA), se dio cuenta de que segmentos de Los cromosomas 8 y 21 se habían desprendido y habían intercambiado lugares.—un intercambio genético llamado translocación. Observó los cromosomas de otros pacientes con LMA y vio el mismo cambio: la translocación 8;21.
Más tarde, ese mismo año, observó otra translocación, esta vez en pacientes con un tipo diferente de cáncer de sangre, llamado leucemia mieloide crónica (LMC). Se sabía que los pacientes con LMC eran portadores de una extraña anomalía en el cromosoma 22 que lo hacía parecer más corto de lo normal. La anomalía se denominó El cromosoma Filadelfia después de su descubrimiento por dos Investigadores en Filadelfia en 1959Pero no fue hasta que Rowley examinó minuciosamente su mesa de comedor preparada que quedó claro por qué el cromosoma 22 era más corto: un trozo se había desprendido y había intercambiado lugares con una pequeña sección del cromosoma 9, una translocación 9;22.
Rowley obtuvo la primera evidencia de que las anomalías genéticas eran la causa del cáncer. Publicó sus hallazgos en 1973, con la translocación de LMC publicada en Un estudio de un solo autor en NatureEn los años siguientes, defendió firmemente la idea de que las anomalías eran importantes para el cáncer, pero al principio se encontró con escepticismo. En ese momento, muchos investigadores consideraban que las anomalías cromosómicas eran resultado del cáncer, no al revés. Los hallazgos de Rowley fueron rechazados por el prestigioso New England Journal of Medicine. «Al principio, sentí una especie de tolerancia divertida», Ella dijo antes de su muerte en 2013.
El nacimiento de los tratamientos dirigidos
Pero la evidencia se acumuló rápidamente. En 1977, Rowley y dos de sus colegas de la Universidad de Chicago identificaron otra translocación cromosómica:15;17—que causa un cáncer de sangre poco común llamado leucemia promielocítica aguda. En 1990, se habían identificado más de 70 translocaciones en cánceres.
La importancia de esta enfermedad también aumentó rápidamente. Tras el descubrimiento de Rowley de la translocación 9;22 en la leucemia mieloide crónica, los investigadores descubrieron que el intercambio genético crea una fusión de dos genes. Parte del gen ABL, que normalmente se encuentra en el cromosoma 9, se une al gen BCR, en el cromosoma 22, lo que crea el gen de fusión BCR::ABL, que provoca el cáncer, en el cromosoma 22. Esta fusión genética codifica una proteína de señalización (una tirosina quinasa) que está permanentemente bloqueada en modo «activo». Como tal, activa permanentemente las vías de señalización que hacen que los glóbulos blancos crezcan sin control.
A mediados de la década de 1990, los investigadores habían desarrollado un fármaco que bloquea la proteína BCR-ABL, un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) llamado imatinib. Para los pacientes en la fase crónica de LMC (alrededor del 90 por ciento de los pacientes con LMC), el imatinib aumentó la tasa de supervivencia a 10 años de menos del 50 por ciento a Un poco más del 80 por cientoEl imatinib (comercializado como Gleevec o Glivec) obtuvo la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos en 2001, lo que marcó la primera aprobación para una terapia contra el cáncer dirigida a una alteración genética conocida.
Con el éxito del imatinib, las terapias dirigidas contra el cáncer (también conocidas como medicina de precisión) despegaron. A principios de la década de 2000, había un interés generalizado entre los investigadores por identificar con precisión las bases genéticas del cáncer. Al mismo tiempo, el desarrollo revolucionario de la secuenciación genética de última generación actuó como combustible para este campo en auge. La tecnología facilitó la identificación de mutaciones y anomalías genéticas que impulsan los cánceres. La secuenciación ahora se considera la atención estándar en el diagnóstico, tratamiento y manejo de muchos cánceres.
El desarrollo de terapias contra el cáncer dirigidas a genes se disparó. Las clases de inhibidores de la tirosina quinasa, como el imatinib, se expandieron con especial rapidez. Ahora hay Más de 50 TKI aprobados por la FDA Se dirigen a una amplia variedad de cánceres. Por ejemplo, los inhibidores de la tirosina quinasa lapatinib, neratinib, tucatinib y pirotinib se dirigen a… Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2)), que se descontrola en algunos cánceres de mama y gástricos. El TKI ruxolitinib se dirige a la quinasa Janus 2, que a menudo está mutada en el raro cáncer de sangre Mielofibrosis y el Cáncer de sangre de crecimiento lento, policitemia veraMientras tanto, los pacientes con LMC ahora tienen cinco terapias con TKI para elegir.
