Las terapias peptídicas han revolucionado el tratamiento de las enfermedades, pero sus características suelen restringirlas a la administración mediante inyección. Ahora, los investigadores han logrado crear un péptido oral que tiene el potencial de marcar el comienzo de una nueva era en el desarrollo de fármacos.
Los péptidos naturales, compuestos por cadenas cortas de aminoácidos, cumplen muchas funciones, incluida la de actuar como hormonas, factores de crecimiento y neurotransmisores. También desempeñan un papel importante en el sector farmacéutico. Las terapias peptídicas comúnmente imitan a sus contrapartes naturales para brindar un tratamiento que salva vidas. La insulina inyectable que utilizan los diabéticos es sólo un ejemplo.
La terapia peptídica tiene ventajas inherentes: alta potencia y selectividad y buena eficacia, seguridad y tolerabilidad. Sin embargo, existen desventajas cuando se trata de la administración oral. La mayoría de los tratamientos peptídicos son moléculas grandes, se degradan en el duro entorno del intestino y, en la mayoría de los casos, no pueden atravesar las membranas celulares, lo que requiere su administración mediante inyección. En comparación, muchos fármacos orales son moléculas pequeñas con estructuras químicas simples, por lo que se difunden fácilmente a través de las membranas celulares para alcanzar su objetivo intracelular, produciendo efectos terapéuticos más predecibles.
Pero en un nuevo estudio, investigadores de la École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) de Suiza lograron un hito importante en el desarrollo de fármacos: crear un péptido novedoso que puede superar los problemas asociados con la administración oral.
«Hay muchas enfermedades para las que se identificaron objetivos, pero no se pudieron desarrollar medicamentos que se unieran a ellos y los alcanzaran», dijo Christian Heinis, autor correspondiente del estudio. «La mayoría de ellos son tipos de cáncer, y muchos de los objetivos de estos cánceres son interacciones proteína-proteína que son importantes para el crecimiento del tumor pero que no pueden inhibirse».
Además, las actividades biológicas se regulan a través de complejos proteicos, normalmente controlados mediante interacciones proteína-proteína (PPI). Los estudios han asociado los IBP aberrantes con diversas enfermedades, incluido el cáncer, enfermedades infecciosas y neurodegenerativas. Dado que los objetivos de los fármacos clásicos suelen ser enzimas, canales iónicos o receptores, atacar los IBP es una estrategia esencial para el desarrollo de nuevos fármacos.
Construyendo sobre su investigación previa Para desarrollar una «píldora peptídica», el equipo de la EPFL centró su atención en los péptidos cíclicos, que pueden unirse a objetivos de enfermedades desafiantes con alta afinidad y especificidad. Pero, al igual que las terapias peptídicas existentes, están sujetas a los mismos problemas en términos de administración oral.
«Los péptidos cíclicos son de gran interés para el desarrollo de fármacos, ya que estas moléculas pueden unirse a objetivos difíciles para los cuales ha sido un desafío generar fármacos utilizando métodos establecidos», dijo Heinis. «Pero los péptidos cíclicos normalmente no pueden administrarse por vía oral (en forma de píldora), lo que limita enormemente su aplicación».
Sin inmutarse, los investigadores desarrollaron una estrategia de dos pasos para sintetizar péptidos cíclicos que permanecerían estables cuando se tomaran por vía oral. El primer paso fue sintetizar péptidos lineales y someterlos a ciclación para que formaran estructuras químicas en forma de anillos conectadas por un enlace tioéter metabólicamente estable (carbono-azufre-carbono). Los tioéteres están presentes en algunos aminoácidos y pueden crearse en el laboratorio mediante la reacción de un tiol con una base y un electrófilo, una molécula o átomo con deficiencia de electrones que está feliz de tomar electrones de otro para formar un nuevo enlace covalente. En el paso dos, los péptidos ciclados se sometieron al proceso de acilación, que les une ácidos carboxílicos para diversificar aún más su estructura molecular.
El proceso se produjo en el mismo recipiente reactivo, denominado síntesis en un solo recipiente, lo que eliminó la necesidad de pasos de purificación intermedios y permitió un cribado de alto rendimiento directamente en las placas de síntesis. Los investigadores se centraron en la enzima trombina, una enfermedad crítica debido a su papel central en la coagulación de la sangre y, por lo tanto, en trastornos trombóticos como accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos. Utilizando el método de un solo recipiente, sintetizaron una biblioteca completa de 8.448 péptidos cíclicos con una masa molecular promedio de aproximadamente 650 daltons (Da), apenas ligeramente por encima del límite de 500 Da recomendado para moléculas pequeñas administradas por vía oral. Luego examinaron su biblioteca de péptidos contra la trombina, objetivo de la enfermedad.
Los investigadores probaron sus péptidos cíclicos inhibidores de la trombina en ratas. Mostraron una biodisponibilidad oral de hasta el 18%, lo que significa que el 18% del fármaco ingresó al torrente sanguíneo y tuvo un efecto terapéutico cuando se administró por vía oral. Si bien puede que no parezca particularmente impresionante, considere que los péptidos cíclicos administrados por vía oral generalmente muestran una biodisponibilidad inferior al 2%. Los investigadores dicen que es un avance significativo para los fármacos biológicos, incluidos los péptidos.
«Ahora hemos logrado generar péptidos cíclicos que se unen al objetivo de una enfermedad de nuestra elección y que también pueden administrarse por vía oral», dijo Heinis. «Para ello, hemos desarrollado un nuevo método en el que miles de pequeños péptidos cíclicos con secuencias aleatorias se sintetizan químicamente a nanoescala y se examinan en un proceso de alto rendimiento».
Los resultados del estudio han abierto la posibilidad de tratar una variedad de enfermedades que, hasta ahora, habían sido un desafío abordar mediante medicamentos orales. La versatilidad del método de síntesis en un solo recipiente significa que se puede adaptar para apuntar a una amplia gama de proteínas, lo que podría conducir a avances en áreas donde las necesidades médicas actualmente no están cubiertas.
«Para aplicar el método a objetivos de enfermedades más desafiantes, como las interacciones proteína-proteína, probablemente será necesario sintetizar y estudiar bibliotecas más grandes», dijo Manuel Merz, autor principal del estudio. «Al automatizar pasos adicionales de los métodos, parece que las bibliotecas con más de un millón de moléculas están al alcance de la mano».
El siguiente paso de los investigadores es centrarse en varios IBP. Confían en poder desarrollar péptidos cíclicos administrados por vía oral para al menos algunos de ellos.
El estudio fue publicado en la revista Naturaleza Química Biología.
Fuente: EPFL a través de Eurek¡Alerta!
